TL;DR: Simples até R$ 4,8 mi e atividades simples; Real é obrigatório acima de R$ 78 mi ou para setores específicos (bancos, energia). Para PMEs com prejuízos a compensar, Real pode reduzir tributos.
Real só vence o Simples quando há grande volume de créditos PIS/COFINS (indústrias intensivas em insumos), prejuízos para compensar ou margem muito baixa.